Revisão

Resumo

Disnfunções Cicatricias Hiperploliferativas: Cicatrizes Hipertrofica - Parte 2

IntroduçãoQueloide é uma cicatriz espessa e elevada, de superfície bocelada ou lisa, e de coloração variando entre cor de pele, avermelhada e hipercromica. São lesões geralmente limitadas à derme cutânea, exceto raros casos em que ocorre no epitélio da córnea (Síndrome de lowe)¹. Devido ao fato de crescer e invadir tecidos vizinhos, 0 queloide é considerado por pesquisadores como uma neoplasia benigna.O queloide foi descrito ha mais de três milênios nos Papiros de Smith, o qual descreve técnicas operatórias usadas em cerca de 1.700 a.C2. Outras referências ao queloide podem ser encontradas no 10° século da nossa era, em escritas da Tribo Yoruba do oeste da Nigéria, que simbolizaram estas lesões em esculturas. Foram e são fartamente descritas na Medicina folclórica africana2 Porém, quem primeiro as descreveu na literatura científica foi Jean Louis Alibert em 1806, denominando-as "cancroide", termo posteriormente substituído por "queloide" (do grego: kelth = tumor + eidoz = forma), para evitar confusão com o câncer e suas conotações³. Desde então, inúmeros têm sido os esforços da ciência na tentativa de resolver esse distúrbio importante do processo cicatricial. O queloide assume sua maior relevância na Cirurgia Plástica, apesar da crescente tendência da maioria das especialidades cirúrgicas também se preocuparem com a estética dos resultados.Estatísticas nos Estados Unidos demonstram prevalência de 1,5% de pessoas portadoras de queloide, em relação à população total. Na África, as estatísticas chegam a demonstrar alta prevalência, girando em torno de 6%4. No Brasil, o queloide é uma lesão frequente, apesar de não existir estatísticas precisas sobre o assunto³.A frequência maior encontra-se em pacientes jovens, entre 10 e 30 anos, com risco maior na segunda década de vida^1,5. É raro em crianças e idosos, apesar de existir relato dessa lesão até em cicatriz umbilical de recém nascido", assim como em pessoas de 73 anos de idade^7,8.O queloide ocorre com predisposição maior em pessoas do sexo feminino em relação ao masculino3. Relata-se quase o dobro (1,8/1) de incidência em mulheres, em relação a homens⁹, embora alguns pesquisadores não tenham encontrado correlação entre o risco de desenvolver queloide em relação ao sexo^1,2.Esse distúrbio de cicatrização é significativamente mais frequente em pessoas de etnia negroide (negros e pardos) e mongoloide (amarelos ou orientais). Pesquisas indicam a prevalência em indivíduos negroides em relação a caucasoides, variando de 6:1 até 19:14.Fisiopatogenia e fatores de riscoAcredita-se, atualmente, que não existe queloide espontâneo, e que as lesões sem causa aparente são provocadas por ferimentos puntiformes não percebidos pelo paciente, como pequenas pústulas, acne ou até picada de insetos^7,10. A etiologia desse distúrbio ainda está insuficientemente esclarecida.Apesar da compreensão, até o presente momento, sobre os mecanismos in vitro a respeito da biologia da cicatrização, ainda não se sabe o bastante sobre as ações biológicas desses fatores no queloide in vivo. Um problema chave que contribui para essa dificuldade, reside no fato do queloide ser descrito apenas em seres humanos, fator que tem tornado a pesquisa experimental in vivo do queloide ainda muito incipiente^1,5,11,12,13. Apesar de ser classificado como uma disfunção cicatricial hiperproliferativa, o queloide é caracterizado pela hiperprodução de colágeno, e secundariamente, por uma hiperproliferação de Fibroblastos na derme. O fibroblasto, secretando colagenase, manteria o balanço síntese/degradação da cicatriz, regulando seu tamanho, que a neoformação colágena pode manter-se normalmente por ate 12 meses. O período critico do processo de cicatrização, quando o equilíbrio entre a síntese e a lise de colágeno se desfaz, geralmente ocorre na 3ª ou 4ª semana apos a lesão. Nesse momento, por motivo ainda não esclarecido, nos casos de queloide, a síntese torna-se maior que a lise, ou esta menor que a síntese, por tempo indefinido¹.A literatura aponta varias modalidades de pesquisa a procura da etiopatogenia do queloide. Evidências genéticas definitivas quanto ao queloide ainda não ficaram comprovadas. Sugeriu-se a hipótese de que a suscetibilidade ou risco pessoal em desenvolver queloide poderia ser apenas um Fator predisponente, e não um fator de herança genética determinante propriamente dita³.Evidências endócrinas apontam um aumento significativo de incidência de queloide na puberdade, num período de exaltação e amadurecimento do eixo hipofisário-gonadal e a exacerbação do queloide durante a gestação, com uma relativa regressão na menopausa^1,5.O Hormônio Estimulante dos Melanocitos (HEM), também conhecido por Hormônio Melanotrofico ou Melanotrofina, também poderia influir na Formação do queloide³. O queloide é mais frequente em regiões da pele onde ha maior concentração de melanocitos⁵. Áreas pouco pigmentadas e com deficiência de glândulas sebáceas são, raramente, locais de queloide. Essa lesão também é quase inexistente na planta do pé e na palma da mão, mesmo em pessoas portadoras de cicatrizes queloideanas, apesar dessas regiões estarem constantemente sujeitas a atritos e Ferimentos. O queloide tampouco foi descrito em pessoas albinas⁵. Paradoxalmente, o fator melanocitico, propriamente dito, esta ausente ou presente em quantidades ínfimas em lesões queloideanas³.Evidências vasculares também demonstram que pacientes com hipertensão arterial severa, mais frequentes na população negra, apresentam uma incidência com significância estatística maior para apresentar queloide, em relação a indivíduos com pressão arterial normal, tanto em pessoas negroides ou caucasoides^4,14. Esse tipo de hipertensão arterial, que responde ao enalapril (enzima inibidora da conversão da angiotensina ll), demonstrou resultados favoráveis no sentido de regredir casos de queloide durante o tratamento da hipertensão severa pelo medicamento, a despeito dessas lesões não serem responsivas a maioria dos tratamentos.As pesquisas envolvendo evidências imunológicas revelam que a lgE também poderia participar no queloide, à medida que o nível sérico dessa imunoglobulina esta diretamente relacionado ao nível de histamina mastocitaria aumentada no tecido queloideano; pessoas com alergias são mais frequentemente encontradas nos portadores de queloide, em relação as pessoas com cicatrização normal“. Ainda, pessoas do grupo sanguíneo A tem mostrado maior predisposição ao queloide⁵. Entretanto, soa os estudos dos fatores de crescimento que estão atualmente em destaque na literatura médica. Demonstrou-se que o Transforming Growth F actor-beta (T GF-â)4, o Fibroblast Growth Factor (FGF)8, o Plateled-Derived Growth Factor (PDGF)4. e o Epidermal Growth Factor (EGF)17 estariam diretamente envolvidos na formação do queloide. Constatou-se, também, que ha um aumento da produção da Interleukin (IL-6), Interferon-beta (INF-â) e Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-1) e uma deficiência do Interferon-alfa (IFN-á) nos fibroblastos de queloide em relação aqueles de pele com cicatrização normal1Contudo, apesar de todas essas pesquisas, ainda não foi possível elucidar de forma mais concreta a fisiopatogenia do queloide.De fato, apenas se conhecem fatores de risco para o desenvolvimento do queloide. Destacam-se a tensão nas margens de feridas fechadas por primeira intenção, cicatrizes dispostas contra as linhas de menor tensão da pele, suturas em regiões de pele mais espessa ou em áreas onde ha maior concentração de melanina, suturas com espaços mortos ou hematomas sob a mesma, ou feridas que evoluíram com infecção ou cicatrização por segunda intenção”. Nesse sentido, os tipos mais frequentes de lesões cutâneas iniciais deflagradoras do queloide são o ferimento acidental (50%), intervenção operatória prévia (22,9%), referência a infecção em ferida (13,4%), sequela de queimadura (11%) e outros fatores não identificáveis (2,4%)°.Quadro clinicoO queloide caracteriza-se por estender0-se lateralmente para os tecidos adjacentes, em relação ao ponto de origem. Essa lesão pode ter crescimento continuo ou intermitente, com ausência de regressão significativa, e com tendência a recidiva apos a ressecção. Apresenta uma fase de atividade, exibindo sinais e sintomas, e uma fase de inatividade ou estável, sem a presença dos mesmos. Na fase de atividade, além de um objetivo e gradativo crescimento, os sintomas mais frequentes são o prurido (74%), a dor (19,1%), presença de infecção (1,5%) e a evolução para ulceração (0,6%)°. Cabe salientar também a importância da perturbação pessoal em termos de estética (56,8%) (Figura 1). 

Figura 1 - Locais frequentes do queloide, parede torácica e segmento cefálico.A. Lesões queloideanas em fase de atividade, causadas por escoriações, apresentando crescimento referido, hiperemia e prurido.B. Paciente com cicatrizes queloideanas difusas, principalmente na parede torácica e também na abdominal, por depilação com lamina de barbear; embora as lesões tenham 8 anos, ainda apresentam prurido referido.C. Face apresentando queloide, por sequela de acne, em fase de atividade.D. Queloide ativo em lóbulo de orelha, apos perfuração para colocação de brinco.A maioria das lesões (92,3%) localiza-se em posição superior ao abdome. Os lóbulos das orelhas e a região pré-esternal são os locais mais frequentes, seguidas pela região lateral da face, região mandibular e pescoço. Na parede abdominal localizam-se 7,0% das lesões, e nos membros inferiores 1,6%. Outras pesquisas divergem em relação à distribuição topográfica preferencial do queloide, mas sempre com essas lesões concentradas na metade superior do corpo5.Trata-se de uma lesão de comportamento bizarro, uma vez que pode desenvolver-se em segmentos parciais de uma mesma cicatriz (Figura 2A). Pode, também, surgir num ferimento ou incisão, e não em outros ferimentos ou incisões ocasionados num mesmo acidente ou ato operatório, em regiões corporais vizinhas ou distantes. O queloide também pode ter um caráter temporal, pois pode desenvolver- se num determinado local do corpo, a partir de uma incisão cirúrgica e, futuramente, uma nova incisão no mesmo local, ou imediatamente vizinho, pode não desenvolver esse distúrbio cicatricial. Regiões da pele com inserções de fibras musculares ou com variações especificas na estrutura da camada dérmica, como a placa aréolo-papilar da mama, pénis, escroto e pálpebras são raramente afetados por queloide, por motivos ainda não esclarecidos (Figura 2B). 

Figura 2 - Aspectos peculiares do queloide.A. Paciente no qual foi realizado toracotomia, coexistindo na mesma cicatriz, simultaneamente, um segmento cicatricial de aspecto normal e hipertrófico na metade cranial, e outro de aspecto queloideano na metade caudal.B. Detalhe da preservação da integridade da placa aréolo-papilar de uma paciente durante o crescimento do queloide; observe-se que a pele da placa foi "empurrada" e não invadida.Diagnóstico diferencial clínico / histológicoO principal diagnóstico diferencial do queloide a ser considerado é a cicatriz hipertrófica. Porém, alguns pesquisadores consideram o queloide e a cicatriz hipertrófica como diferentes estágios de um mesmo processo⁷. Este fato poderia ser refletido pela dificuldade, às vezes existente, em diferenciar clinicamente o queloide da cicatriz hipertrófica, onde apenas o exame histopatológico pode fazer o diagnóstico. No queloide, as fibras colágenas ficam dispostas em nódulos e de forma aleatória, estando entremeadas com abundante mucina e praticamente com ausência de fibras elásticas, enquanto na cicatriz hipertrófica, as fibras se dispõem de forma mais ordenada e formando feixes paralelos²⁰. Porém, na periferia do queloide, comumente observam-se fibrilas colágenas dispostas similarmente a uma cicatriz normotrófica.O estudo histológico do tecido queloideano revela abundante colágeno do Tipo I (colágeno adulto) e uma proporção aumentada do colágeno Tipo III (colágeno fetal). Em queloides com 2 ou 3 anos de evolução não há mais um aumento significativo da produção de colágeno⁵. Os folículos pilosos e as glândulas sebáceas estão ausentes ou bastante diminuídas (Figura 3)^10,17. Na microscopia eletrônica, os queloides apresentam sinais de serem hipóxicos, como evidenciado pela exuberância da camada endotelial dos vasos sanguíneos. 

Figura 3 - Exame histopatológico do queloide. (HE, X 200)(E = Epitélio; Q = Queratina; TC = Tecido Conjuntivo).A. Epitélio queratinizado, tecido conjuntivo pouco vascularizado e ausência de melanócitos.B. Tecido conjuntivo pouco vascularizado e fibras colágenas dispostas em nódulos e de forma aleatória.Clinicamente, após alguns meses, a cicatriz hipertrófica tende à regressão, enquanto o queloide aumenta suas dimensões ou as mantêm inalteradas por tempo indeterminado. Outros diagnósticos diferenciais a serem considerados são os dermatofibromas¹⁰ e alguns casos de acne queloideana²¹. Cicatrizes hipertróficas, queloides e dermatofibromas poderiam ser consideradas lesões resultantes de formas diferentes dos fibroblastos reagirem a ferimentos cutâneos10.TratamentoA ressecção operatória da lesão, que ha mais de um século tem sido praticamente o único tratamento do queloide, já se mostrou ineficaz como método isolado. A exérese, sem outra associação terapêutica apresenta um índice de recidiva que varia de 45 a 100%2. Atualmente, a melhor opção de associação é a complementação por beta-terapia, após 24 a 48 horas da excisão, com o intuito de atenuar a fibroplasia. No serviço de radioterapia da Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina - utiliza-se, após 48 horas, a beta-terapia com o estrôncio (90Sr), numa carga total de 2.000 cGy na cicatriz de cada queloide ressecado, fracionada em 10 sessões de 200 cGy, em dias alternados. O efeito adverso mais comum da beta-terapia é a discromia da cicatriz, geralmente representada pela hiperpigmentação.Como a beta-terapia provoca uma diminuição da fibroplasia, é conveniente, às vezes, retardar a retirada dos fios de sutura a fim de evitar deiscências parciais, que poderiam precipitar a recidiva do queloide pela cicatrização por segunda intenção. Por isso, pelo maior tempo de permanência dos fios de síntese, é prudente realizar sunitas intradérmicas, visando favorecer o aspecto estético final da cicatriz.É preferível ressecar uma lesão queloideana na fase de inatividade. Nesse caso, a excisão do queloide pode ser total e justalesional, ou seja, imediatamente na transição com a pele íntegra, com retirada do tecido fibroso excedente, seguida de beta-terapia. Se a lesão estiver em fase de atividade, é mais conveniente aguardar até a fase de inatividade para ressecá-la. Para isso, deve-se explicar detalhadamente ao paciente o motivo dessa espera e, se necessário, orienta-lo a utilizar outras medidas para amenizar o desconforto, como aplicação tópica de cremes a base de corticosteróide, infiltrações intradérmicas dessa substância e compressão elástica. Nos casos em que houver necessidade de ressecar o queloide em plena fase de atividade, excisa-se internamente a lesão, deixando intacta a margem periférica do queloide (cerca de 2 mm), isto é, fazendo-se uma ressecção intralesional e não uma retirada total (excisão) da lesão. Assim sendo, as margens da lesão já não teriam, teoricamente, um potencial de atividade proliferativa.A infiltração intralesional do corticosteroide acetonido de triancinolona, numa dose de até 40 mg por sessão, tem adquirido importante papel na profilaxia e no tratamento do queloide. Apesar da melhora relativa, frequentemente não ocorre uma regressão completa da lesão. O corticosteroide inibe a síntese proteica e a migração dos fibroblastos, mas o exato mecanismo da redução do colágeno ainda permanece não completamente esclarecido. Contudo, essas infiltrações acarretam, num curto período, uma significativa regressão dos sintomas como prurido e dor, além de reduzirem o volume da lesão. Podem ser realizadas, de preferência sob anestesia local em nível do tecido subcutâneo, por meio de seringa comum com agulha do tipo hipodérmica (13 x 4,5). Alternativa ideal seria a injeção mediante seringa especial para injeção intradérmica, sem agulha, sendo injetado o medicamento, sob pressurização, por disparos de pequenos jatos do mesmo. A vantagem deste tipo de dispositivo é a possibilidade de aplicar, de forma uniformemente fracionada, o medicamento em todo o queloide e na profundidade adequada- subepitelial (Figura 4). 

Figura 4 - Infiltração de corticosteróide, por injeção sob pressurização, em queloide recidivado na região escapular.A. Componentes da injeção intradérmica por pressurização: 1- corpo principal; 2- botão disparador; 3- alavanca acionadora da pressurização; 4- corpo menor contendo o recipiente de vidro armazenador do medicamento; 5- protetor plástico do bico injetor que delimita o setor do queloide a ser injetado; 6- bico injetor do medicamento sob pressão.B. Aspecto da seringa contendo o medicamento.C. Disposição da seringa no ato da injeção.D. Detalhe do setor infiltrado do queloide, evidenciado pela acentuação do brilho ocasionado pela presença intradérmica do corticosteróide (seta).A associação da ressecção cirúrgica com a infiltração intralesional de corticosteróide, reduz o incline de recidiva para menos de 50%. Porém, os principais efeitos colaterais locais são atrofia, despigmentação e telangiectasias da cicatriz tratada, principalmente depois de repetidas infiltrações. Alternativamente, utiliza-se o acetonido de triancinolona de forma tópica, veiculado em pomadas ou cremes, como suporte coadjuvante na prevenção ou regressão do queloide.Outras modalidades de tratamento do queloide incluem a operação com laser de dióxido de carbono ou argônio, a criocirurgia com nitrogênio líquido, o uso do 5-fluor-uracil, do tamoxifeno e do ácido retinóico1. Também se estudam os efeitos de campos eletromagnéticos sobre fibroblastos oriundos de queloide e de pele normal²². Verificou-se uma inibição na proliferação de fibroblastos e uma diminuição da produção de colágeno. Evidências corroboram que a eletropositividade pode retardar o crescimento biológico dos componentes necessários à cicatrização hiperproliferativa. Posicionando o eletrodo positivo na lesão, é descrita a redução do crescimento de cicatrizes hipertróficas e queloides, inclusive com redução na densidade de mastócitos, aumentada nessas lesões^23,24. Esses resultados sugerem que a exposição do queloide a campos eletromagnéticos, ou correntes elétricas, podera ser um recurso terapêutico eficaz no tratamento e até na prevenção do queloide.PrognósticoO queloide recidivado, às vezes, é maior que a lesão original20. A recidiva ocorre em 37% dos casos, até o 6° mês após a ressecção, 29% entre o 7° e 12° mês, 9% entre o 13° a 18° mês e 10% do 19° ao 24” mês. Portanto, o pico de incidência de recidiva ocorre, aproximadamente, até o 13° mês. Por isso vários pesquisadores preferem esperar 3 a 5 anos antes de considerar que a operação foi definitivamente curativa⁹.Cicatrizes queloideanas que se originaram a partir de feridas infectadas, apresentam maior índice de recidiva que as oriundas de cicatrizes operatórias⁹. Porém, não existe diferença significante na relação sucesso/recidiva pós-operatória em relação ao tamanho original da lesão (para semelhantes graus de tensão na sutura), em relação à idade da lesão para queloides inativos, e em relação à etnia da pessoa operada.Entretanto, o índice de recidiva é maior quando são ressecadas lesões ativas, isto é, que estavam em crescimento ou com sintomas à época da operação. Portanto, prurido e/ ou dor representam prognósticos mais desfavoráveis. Também, a presença de vários queloides simultâneos piora o prognóstico, em relação à presença de um único queloide. De qualquer forma, recidiva(s) anterior(es) não representa(m) necessariamente uma contra- indicação para uma nova excisão.PrevençãoAs modalidades terapêuticas propostas até hoje são ainda bastante diversas, em virtude da falta de compreensão da verdadeira fisiopatogenia do queloide. Em termos de profilaxia, há pouco disponível, merecendo destaque a compressão mecânica de uma ferida operatória recente em paciente com tendência a desenvolver queloide. A compressão deve ser contínua e pode ser exercida por vestes elásticas excedendo 24 mm/ Hg, a qual reorientaria os feixes de fibras colágenas^10,25.Lâminas de silicone têm obtido um sucesso relativo no tratamento preventivo do queloide. Embora o mecanismo ainda não esteja completamente esclarecido, cogita-se, em virtude de sua impermeabilidade sobre o estrato córneo, numa contínua hidratação cutânea, com redução da hiperemia e fibrose incipientes (Figura 5)'. Todavia, essas lâminas não seriam indicadas sobre cicatrizes queloideanas (ou hipertróficas) inativas ou antigas. 

Figura 5 - Modelos de lâminas de silicone utilizados na prevenção do queloide.Existem modelos prontos apropriados conforme o formato da cicatriz, como em mastoplastias redutoras, e tiras ou blocos para serem esculpidos conforme a necessidade.A literatura mostra que nenhum método isolado é satisfatório e que a combinação de métodos é mais eficaz. Porém, nenhuma dessas estratégias tem aprovação generalizada. Portanto, apesar das várias modalidades de tratamento e prevenção, o queloide ainda é um desafio.